Mono-Embolex^® 3.000 I.E. ist als Fertigspritze zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen (TVT) bei Patienten mit mittlerem und hohen thromboembolischen Risiko zugelassen. Die Gabe erfolgt in 1x täglichen, fixen Dosierungen von 3000 I.E. anti-Xa, die subkutan verabreicht werden.¹ Mono-Embolex^® 8000 I.E. ist für die Therapie tiefer Venenthrombosen zugelassen. Die Gabe erfolgt in 2x täglichen, fixen, vom Körpergewicht unabhängigen Dosierungen von 8000 I.E. anti-Xa als subkutane Injektion.²

**Certoparin kann zur Therapie tiefer Venenthrombosen mit und ohne Lungenembolien (LE) verabreicht werden. Eine post-hoc Subgruppenanalyse aus den Studien NMH TH-4 und NMH TH-3 zeigte sowohl nach der initialen Behandlung als auch in der Nachbeobachtungszeit über 6 Monate in der Patientengruppe mit einer zusätzlichen Lungenembolie bei Studieneinschluss numerisch keine relevanten Unterschiede zwischen Certoparin und unfraktioniertem Heparin in der Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen.² Für mehr Informationen lesen Sie die Fachinformation.

Wirkweise von Mono-Embolex^®

Certoparin bildet mit dem körpereigenen Inhibitor Antithrombin III einen Komplex, dessen Reaktionsgeschwindigkeit im Vergleich zu Antithrombin stark beschleunigt ist.¹ Der Antithrombin-Heparin-Komplex hemmt in erster Linie Thrombin (Faktor IIa) und Faktor Xa. Die Hemmwirkung auf Faktor Xa beträgt etwa 100 I.E. anti-Xa/mg.² Dabei hat Certoparin ein deutlich höheres Verhältnis von anti-Xa zu anti-IIa-Aktivität (im Mittel etwa 2,2) als unfraktioniertes Heparin (UFH).¹

Pharmakologie von Mono-Embolex^®

Certoparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem Molekulargewicht im Bereich von 4200 bis 6200 Dalton. Es wird durch Depolymerisation aus UFH gewonnen und unterscheidet sich von UFH durch ein deutlich höheres Verhältnis von anti-Xa- zu anti-IIa-Aktivität (im Mittel etwa 2,2).¹

Die pharmakokinetischen Parameter von Certoparin wurden über die Messungen der anti-Xa-Aktivität im Plasma bestimmt. Daran gemessen, wird subkutan appliziertes Certoparin rasch resorbiert: Die anti-Xa-Aktivität von Certoparin 3000 I.E. erreicht nach 2-4 Stunden ihr Maximum.¹ Die maximale Plasmakonzentration an anti-Xa-Aktivität (C_max) bei einer subkutanen Gabe von 3000 I.E. beträgt 0,232 I. E./ml.² Die Halbwertszeit (t ½) der Hemmung des Faktor Xa bei einer einmaligen Gabe von 3000 I.E. Certoparin subkutan betrug im Median 4,3 Stunden. Im Vergleich lag der Median des UFH bei 2,2 h (je 12 Probanden).¹ Die Bioverfügbarkeit von Certoparin 3000 I.E. beträgt etwa 90%.²

Nach subkutaner Gabe von 2-mal täglich 8000 I.E. anti-Xa Certoparin wird im Steady-State nach etwa 3-4 Stunden die maximale anti-Xa-Wirkung von im Mittel 1 I.E./ml erreicht. Die Halbwertszeit der Hemmung des Faktor Xa beträgt 4,2 ± 1,1 Stunden im Steady-State bei Patienten. Das Verteilungsvolumen im Steady-State bei Patienten liegt bei etwa 6,5 Liter.³

Wirksamkeit von Mono-Embolex^®

Sowohl die Wirksamkeit der Mono-Embolex^®-Prophylaxe als auch der Mono-Embolex^®-Therapie wurde in mehreren klinischen Studien untersucht:

Prophylaxe mit Mono-Embolex^® (Certoparin 3000 I.E.)

1. Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei nicht-chirurgischen Patienten⁴

In der randomisierten, doppelblinden Studie CERTIFY von Riess et al. (2010) wurde bei 3239 nicht-chirurgischen Patienten mit eingeschränkter Mobilität Certoparin (3000 I.E. anti-Xa 1x täglich) mit UFH (5000 I.E. 3x täglich) über eine Behandlungsdauer von 8-20 Tagen verglichen. Der primäre Endpunkt umfasste proximale tiefe Venenthrombosen, symptomatische Lungenembolien und Mortalität durch venöse Thromboembolien (VTE).

Unter Certoparin trat der kombinierte Endpunkt bei 3,94% der Patienten auf, während er unter UFH bei 4,52% (untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls –2,38%, p = 0,0001) auftrat. Schwere Blutungen traten unter Certoparin mit 0,4% weniger häufig auf, verglichen mit 0,6% unter UFH. Auch die Blutungshäufigkeit (leichte und schwere Blutungen) war unter Certoparin mit 3,2% signifikant niedriger gegenüber UFH mit 4,6% (p < 0,05).

Certoparin 3000 I.E. zeigte bei internistischen Patienten im Vergleich zu UFH eine gute Wirksamkeit. Außerdem treten unter Certoparin signifikant weniger Blutungen als unter UFH auf.

Abb.1: Wirksamkeit der CERTIFY-Studie bezogen auf die Thromboseraten in der Certoparingruppe und UFH-Gruppe.

2. Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten⁵

In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen PROTECT-Studie von Diener et al. wurde bei 545 stationären, bettlägerigen Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall Certoparin (3000 I.E. 1x täglich) mit UFH (5000 I.E. 3x täglich) verglichen.

Der primäre Endpunkt umfasste einen kombinierten Outcome aus proximaler tiefer Beinvenenthrombose, Lungenembolie oder Tod in Verbindung mit venöser Thromboembolie während der Behandlung.

Am Ende der Behandlungsdauer (12-16 Tage) trat der kombinierte Endpunkt unter Certoparin bei 7,0% der Patienten auf, während er unter UFH bei 9,7% lag (untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls –7,6%, p = 0,0011).

Abb. 2: Erreichte primäre Wirksamkeitsendpunkte der PROTECT-Studie.

3. Prophylaxe von VTE nach orthopädischer Hochrisiko-Chirurgie

In der prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie von Adolf J et al. (1999) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Certoparin 3000 I.E. anti-Xa und 5000 I.E. anti-Xa bei 341 Hochrisikopatienten nach elektivem Hüftgelenkersatz verglichen.⁶ Die Behandlung dauerte über 12-14 Tage.

Am Ende der Behandlungsdauer wurden bei 17 Patienten (9,9%) der Certoparin 3000 I.E. Gruppe und bei 16 Patienten (9,5%) der 5000 I.E. Hochdosis-Gruppe tiefe Venenthrombosen detektiert. Zwischen den beiden Gruppen gab es keinen starken Unterschied bezüglich thromboembolischer Ereignisse. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Certoparin 3000 I.E. maximale antithrombotische Aktivität gewährleistet.

In einer weiteren multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie von Bramlage et al. wurden die Ergebnisse von Adolf et al. bestätigt.⁷ 500 Patienten im Alter von 71 ±10 Jahren unterzogen sich einer elektiven Hüftoperation. Es konnte gezeigt werden, dass Certoparin 3000 I.E. 1x täglich in der Vermeidung thromboembolischer Ereignisse nicht weniger effektiv ist als Certoparin 5000 I.E. 1x täglich.

4. Thromboseprophylaxe bei allgemeinchirurgischen Eingriffen

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie untersuchten Adolf et al. (1989) die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Certoparin und UFH in der Thromboembolieprophylaxe bei Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterzogen.⁸ Jede Prophylaxegruppe umfasste 202 Patienten. Die mittlere OP-Dauer in der Certoparingruppe betrug 145 Minuten und in der UFH-Gruppe 135 Minuten. Die erste Applikation wurde 2 Stunden vor der Operation verabreicht. Postoperativ betrug die Behandlungsdauer mindestens 7 Tage.

Die Ergebnisse beider Gruppen fielen ähnlich aus. Die Patienten in der Certoparingruppe hatten eine Thromboserate von 10,8%, während sie bei den Patienten in der UFH-Gruppe 11,4% betrug. Allerdings wurde die Behandlung mit Certoparin besser vertragen: Die Behandlung mit UFH verursachte bei den Patienten eine signifikant höhere Anzahl an Injektionshämatomen.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Behandlung mit Certoparin gleich wirksam ist, aber eine besser verträgliche und patientenfreundlichere Option bietet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certoparin vs. UFH wurde ebenfalls in einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie mit Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterzogen, von Koppenhagen et al. untersucht. 336 Patienten wurden in die Certoparingruppe eingeschlossen und 337 in die UFH-Gruppe.⁹ Die mittlere OP-Dauer lag bei 147-151 Minuten. Die erste Applikation wurde 2 Stunden vor Operationsbeginn verabreicht und dann 7-10 Tage weitergeführt.

Die Thromboseraten fielen vergleichbar aus. In der Certoparingruppe wurden 24 Patienten (7,4%) mit einer venösen Thromboembolie diagnostiziert, in der UFH-Gruppe waren es 26 Patienten (7,9%). Jedoch kam es innerhalb der UFH-Gruppe zu drei Lungenembolien, von denen eine tödlich verlief.

5. Thromboseprophylaxe in der Unfallchirurgie

In der prospektiven, randomisierten Studie von Kock et al. wurde Certoparin 3000 I.E. vs. Placebo bei Patienten, die aufgrund einer traumatischen Verletzung einen Gipsverband am Bein hatten, untersucht.¹⁰ In der Kontrollgruppe (n=163) wurde keine Prophylaxe verabreicht. Die Prophylaxegruppe (n=176) erhielt 1x täglich Certoparin 3000 I.E. Die Behandlung dauerte im Durchschnitt 18,8 Tage (2-72 Tage). Die Inzidenz tiefer Venenthrombosen in der Prophylaxegruppe betrug 0% (p < 0,006) im Vergleich zu 4,3% in der Placebogruppe.

Kock et al. zeigten, dass die 1x tägliche Gabe von Certoparin 3000 I.E. wirksam ist, um das Risiko einer tiefen Venenthrombose bei ambulanten Patienten mit Gipsimmobilisation des Beins zu verringern.

Therapie mit Mono-Embolex^® (Certoparin 8000 I.E.)

1. Therapie venöser Thromboembolien

In der multizentrischen, randomisierten Studie EASTERN (TH3) untersuchten Harenberg et al. die Wirksamkeit und Sicherheit von Certoparin in einer gewichtsunabhängigen, fixen Dosierung von 2x täglich Certoparin 8000 I.E. Diese Dosierung wurde verglichen mit aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT)-kontrolliertem, intravenös verabreichtem UFH bei Patienten mit akuter proximaler tiefer Venenthrombose.¹¹ Die Initialtherapie dauerte 12 Tage an. Der primäre Endpunkt beinhaltete die Verbesserung des Marder-Scores um ≥ 30% im Vergleich zur ersten Messung bei Studieneintritt, anhand von Venografie an Tag 12, an dem die Initialtherapie beendet wurde.

Der Marder-Score sank um mindestens 30% bei 30,3% der Patienten in der Certoparingruppe und bei 25% der Patienten, die mit UFH behandelt wurden (2p = 0,26; Relatives Risiko (RR) 0,93; Konfidenzintervall [KI] 0,82 – 1,05).
Die Ergebnisse zeigten, dass subkutan verabreichtes Certoparin bei der Behandlung von Patienten mit akuter tiefer Venenthrombose mindestens so wirksam und sicher ist wie intravenöses aPTT-kontrolliertes UFH.

In einer weiteren multizentrischen, randomisierten, kontrollierten TH4-Studie untersuchten Riess et al. die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan injiziertem Certoparin 8000 I.E. 2x täglich gegenüber intravenös verabreichtem aPTT-adjustiertem UFH in der Initialtherapie an Patienten, die an einer proximalen tiefen Venenthrombose erkrankt sind.¹² Der Certoparingruppe wurden 578 Patienten zugeteilt, der UFH-Gruppe 556 Patienten. Die Certoparin-Gabe erfolgte 10-14 Tage lang, die UFH-Gabe 5-8 Tage. Der primäre Endpunkt beinhaltete die Rate der symptomatischen und objektiv bestätigten thromboembolischen Ereignisse innerhalb von 6 Monaten.

Innerhalb der 6 Monate erkrankten in der Certoparingruppe 22 Patienten (3,8%) an thromboembolischen Ereignissen und 24 Patienten (4,3%) in der UFH-Gruppe. Außerdem konnte belegt werden, dass die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse in Abhängigkeit vom Körpergewicht in verschiedenen Gewichtsklassen ähnlich hoch war. Die Autoren schlossen daraus, dass eine fixe Dosierung von Certoparin 8000 I.E. für die initiale Behandlung der akuten, proximalen tiefen Venenthrombose mindestens genau so effektiv und sicher ist, wie intravenös verabreichtes aPTT-adjustiertes UFH. Dieser Effekt hielt auch über einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten mit oraler Antikoagulation an.

Tabelle 1: Effektivität und Sicherheit von Certoparin im Verhältnis zum Körpergewicht (modifiziert nach Riess H et al.¹²)

 

VTE-Prophylaxe

VTE-Therapie

 

 

Verabreichung

Certoparin wird in der peri- und postoperativen Thromboseprophylaxe, bei Patienten mit Schlaganfall und bei nicht chirurgischen Patienten subkutan injiziert. In der Regel erfolgt die Injektion in die Bauchfalte. Dazu wird eine Hautfalte zwischen Nabel und Crista iliaca angehoben, in die die Nadel senkrecht und vollständig eingestochen wird, ohne zu aspirieren. In Ausnahmefällen kann die Injektion auch an anderen Stellen erfolgen.¹

Das automatische Sicherheitssystem der Mono-Embolex^® Sicherheitsspritze verhindert, dass es nach der Injektion zu unbeabsichtigten Verletzungen kommt.¹

Die Therapie mit Mono-Embolex^® darf nicht intramuskulär verabreicht werden.²

Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse erfolgt eine intravenöse Verabreichung einer Einmaldosis zu Dialysebeginn. Die Bolusgabe kann mit einer Infusion von 600 I.E./Stunde in den arteriellen Schenkel ergänzt werden.¹

Hier sehen Sie das Anwendungsvideo, das die einfache Selbstinjektion der Mono-Embolex^®-Sicherheitsspritze für den Patienten veranschaulicht.

 

S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie

Bei venösen Thromboembolien sieht die S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie“ einen Behandlungsplan bestehend aus vier Phasen vor.¹

Abb. 1: Behandlungsplan bei venöser Thromboembolie gemäß S2k-Leitlinie

Nach Sicherung der Diagnose einer VTE soll ohne zeitlichen Verzug eine Antikoagulation in volltherapeutischer Dosierung eingeleitet werden. Abhängig von der Wahl des oralen Antikoagulans für die Erhaltungstherapie wird entweder initial mit der oralen Antikoagulation mit einem DOAK gestartet oder die Therapieeinleitung erfolgt mit einem parenteralen Antikoagulans (Heparin oder Fondaparinux). Hierbei sind niedermolekulares Heparin (NMH) und Fondaparinux gegenüber unfraktioniertem Heparin (UFH) zu präferieren, da sie sich in Einzelstudien und Metaanalysen als effektiver und sicherer erwiesen als UFH. Vorteile sind die bessere Praktikabilität in der Anwendung durch ein- oder zweimal tägliche Injektion, die fehlende Notwendigkeit von Laborkontrollen und Dosisadjustierung sowie ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer HIT.

S3-Leitlinie: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)

Zur medikamentösen VTE-Prophylaxe stehen Heparine, Fondaparinux, Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) und Vitamin-K-Antagonisten zur Verfügung. Die S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)“ empfiehlt hinsichtlich Effektivität, Blutungs- und HIT-II-Risiko NMH gegenüber UFH zu bevorzugen.

Dabei sollten Kontraindikationen, fach- und substanzspezifische Besonderheiten sowie Fachinformationen immer berücksichtigt werden. Acetylsalicylsäure (ASS) soll zur VTE-Prophylaxe nur in begründeten Einzelfällen eingesetzt werden.²

 

https://www.fachinfo.de/pdf/011981

https://www.fachinfo.de/pdf/003413